在1997年，第一例H5N1在人类的爆发被记录在案。流行病学调查揭示，这场爆发是由病毒在家禽到人类的直接传播引起的。对于病毒有可能在人体内突变而获得人到人传播的能力，人们大为恐慌。虽然仅有18例病发，6例死亡记录在案，但是香港的整个家禽产业都被破坏。

1999年，之前被认为只感染鸟类的另一个流感病毒（H9N2）被报告感染了中国和香港的7个人。血清学证据显示没有人到人的传播。

在2003年2月到5月之间，一株毒力极强的禽流感病毒H7N7在荷兰引起了一场大爆发，89人发病，一名荷兰兽医死亡。

1999年曾经引发人类疾病的H5N1毒株被观察到从2003年起再次引发人类疾病和死亡。